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约翰斯・霍普金斯医学院 Xiaobo Mao 团队在《科学》（Science）杂志发表的最新研究中，首次揭示了细颗粒物（PM₂.₅）污染诱发路易体痴呆（LBD）的分子机制：PM₂.₅会诱导 α- 突触核蛋白（αSyn）形成一种具有强致病性的特殊 “毒株”（PM-PFF），这种毒株不仅在结构和毒性上与人类 LBD 患者大脑中的 αSyn 聚集体高度一致，还能通过改变基因表达驱动疾病进展。这项涵盖 5650 万美国人的流行病学研究与多维度实验室实验结合的成果，为空气污染相关神经退行性疾病的防治提供了全新靶点。
路易体痴呆是仅次于的第二大痴呆类型，包括路易体痴呆（DLB）和帕金森病痴呆（PDD），其核心病理特征是大脑中 αSyn 异常聚集形成 “路易小体”。此前研究已发现 PM₂.₅与神经退行性疾病风险相关，但具体到 LBD 的关联及机制一直不明确。
Mao 团队的研究从流行病学入手，分析了 2000-2014 年美国 5650 万名医保受益人的住院数据，通过邮政编码匹配 PM₂.₅暴露水平后发现：PM₂.₅浓度每升高一个四分位距（4.14 μg/m³），因 PDD 住院的风险增加 17%，DLB 住院风险增加 12%，这一关联强度甚至超过 PM₂.₅与阿尔茨海默病的关联。更关键的是，这种风险在 LBD 患者中显著高于无痴呆的（PD）患者，提示 PM₂.₅对认知功能的损害可能存在 LBD 特异性通路。
为验证因果关系，团队开展了动物实验。他们将野生型（WT）小鼠和 αSyn 基因敲除（αSyn⁻/⁻）小鼠每隔一天通过鼻腔暴露于 PM₂.₅，持续 10 个月。结果显示，WT 小鼠出现明显的脑萎缩——内侧颞叶和海马区体积缩小、侧脑室扩大，同时伴随皮层神经元死亡、tau 蛋白过度磷酸化、小胶质细胞激活等 LBD 典型病理改变，且在 Y - 迷宫和新物体识别实验中表现出显著认知障碍；而 αSyn⁻/⁻小鼠即使同样暴露于 PM₂.₅，大脑结构和认知功能均无明显异常。这表明，αSyn 是 PM₂.₅诱发神经毒性的 “关键中介”，没有 αSyn，PM₂.₅便无法引发后续病理反应。
进一步研究发现，PM₂.₅并非简单诱导 αSyn 聚集，而是塑造了一种独特的 αSyn 毒株（PM-PFF）。团队将来自中国陕西、美国佐治亚州和捷克布拉格的 PM₂.₅样本分别处理重组人 αSyn 单体，发现无论地域来源卓越汇，PM₂.₅都能加速 αSyn 形成纤维，并使最终产物具有更强的蛋白酶 K（PK）抗性——PM-PFF 在 PK 消化 15 分钟后仍能保留约 60% 的 αSyn，而普通 αSyn 预制纤维（PFF）仅保留 20%。这种抗性与人类 LBD 患者脑脊液中 αSyn 聚集体的特性高度相似，且 PM-PFF 在原代 cortical 神经元中引发的 pS129（αSyn 病理标志物）信号强度是普通 PFF 的 2 倍，神经毒性也更强，能导致 70% 的神经元死亡（普通 PFF 仅导致 50%）。
为模拟人类疾病场景，团队在表达人源 αSyn 的 hWT 小鼠 striatum 中注射 PM-PFF 或普通 PFF。6 个月后，注射 PM-PFF 的小鼠出现明显认知障碍——新物体识别指数下降、筑巢能力减弱，大脑皮层中 pS129 阳性 αSyn 聚集量显著高于普通 PFF 组；而普通 PFF 组主要表现为运动功能障碍（如爬杆实验中转身时间延长），认知功能无明显异常。这一差异与人类 LBD（以认知障碍为主）和无痴呆 PD（以运动障碍为主）的临床表型完全吻合，证明 PM-PFF 是特异性驱动 LBD 病理的 “致病毒株”。
转录组分析进一步揭示了 PM₂.₅的致病逻辑：PM₂.₅暴露或 PM-PFF 注射的 hWT 小鼠，其大脑前扣带回皮层（ACC）的基因表达变化与人类 LBD 患者的重合度极高——与 PDD 患者的基因表达相关系数达 0.46，DLB 患者达 0.37，而与无痴呆 PD 患者几乎无相关性。这些差异表达基因主要富集在免疫相关通路，如小胶质细胞激活、补体系统激活等，与 LBD 患者大脑中的神经炎症特征一致。更关键的是，当小鼠先注射 PM-PFF 再持续暴露于 PM₂.₅时，这种基因表达异常更为显著，模拟了现实中 “先有病理种子再持续污染暴露” 的场景，提示 PM₂.₅不仅能 “种下” 致病种子，还能 “浇灌” 其进一步发展。
“PM₂.₅诱导的 PM-PFF 毒株，就像一把专门打开 LBD 大门的钥匙，”Xiaobo Mao 强调，“它不仅解释了为什么空气污染对 LBD 风险影响更显著，还为治疗提供了精准靶点——只要能阻断这种毒株的形成或传播，就能切断 PM₂.₅与 LBD 的关联。” 目前团队已着手分析 PM₂.₅中具体哪些化学成分（如重金属、多环芳烃）是诱导毒株形成的关键，未来有望通过针对性管控这些成分，降低人群 LBD 风险。
这项研究不仅填补了环境污染物与 LBD 关联的机制空白，更提醒公众：在遗传因素之外，空气污染是可干预的 LBD 风险因素。减少 PM₂.₅暴露，或许是预防这类毁灭性神经退行性疾病的重要一步。
参考文献：
Xiaodi Zhang et al, Lewy body dementia promotion by air pollutants, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu4132.
撰文 | 生物谷
编辑 | 木白
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